Evolución secular y por comunidades autónomas de la frecuencia de síndrome de Down al nacimiento en hijos de madres jóvenes

Introducción: Hay una relación universalmente probada entre la edad materna y el riesgo para tener hijos con síndrome de Down (SD), que es mayor a medida que aquélla aumenta. El grupo de madres con más de 34 años (entre un 9 y un 14% del total) tiene globalmente 10 veces más riesgo que el grupo con menos de 35 años. Por ello, las madres con 35 años o más han sido la población diana para el diagnóstico prenatal del SD. Como consecuencia de ello, la frecuencia de recién nacidos con SD en este grupo de madres va disminuyendo con el tiempo. Sin embargo, el desarrollo de nuevas técnicas de cribado ha facilitado también la detección de grupos de riesgo para SD en las madres con menos de 35 años. El objetivo de este trabajo era estudiar la evolución de la frecuencia de SD en los recién nacidos de madres menores de 35 años en España, durante 28 años y por comunidades autónomas. Material y métodos: Se han utilizado los datos registrados por el Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC) entre 1976 y 2003, procedentes de todas las comunidades autónomas. El ECEMC es un programa de investigación clínico-epidemiológica sobre las causas de los defectos congénitos, estructurado como un sistema permanente de registro con un diseño de tipo casos y controles y de base hospitalaria. Para el análisis de la tendencia temporal se ha utilizado el test de tendencia lineal (χ² con un grado de libertad) y la χ² con k-2 grados de libertad para detectar desviaciones de la linealidad. Resultados: La frecuencia global de SD en el grupo de madres menores de 35 años ha disminuido de forma estadísticamente significativa con el tiempo (p = 0,03), fundamentalmente los últimos años. Dicho descenso es estadísticamente significativo en Cataluña (p = 0,002) y Galicia (p = 0,01). Sin embargo, no se alcanza la significación estadística para los descensos observados en Andalucía, Islas Baleares, Madrid y País Vasco. En la Comunidad Foral de Navarra y en La Rioja no se ha podido evaluar la tendencia más reciente porque estas comunidades interrumpieron temporalmente su participación en el estudio. En el Principado de Asturias hemos detectado un incremento secular significativo, y en el resto de las comunidades no se aprecian tendencias destacables. Además, el porcentaje de madres con más de 34 años ha aumentado progresivamente hasta alcanzar el 20,54% del total de madres en 2003, mientras que el número y el porcentaje de niños con SD que nacieron de madres con más de 34 años ha ido disminuyendo hasta ser inferior al de niños con SD hijos de madres con menos de 35 años. Discusión: La evolución global con el transcurso del tiempo de la frecuencia de SD en hijos de madres con menos de 35 años muestra ya un descenso significativo, pero éste no es igual en todas las comunidades autónomas. Este hecho puede ser consecuencia de la aplicación de planes diversos, que se deberían homogeneizar, dirigidos a la detección prenatal del SD en el grupo de madres de menor riesgo.Este trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III, en su programa Redes Temáticas de Investigación Cooperativa (Exp. G03/123). Red Epidemiológica de Investigación en Enfermedades Raras (REpIER), y C03/05 de la Red Instituto Nacional de Enfermedades Raras de Base Genética (INERGEN).S

Heterozygous pathogenic variants in GLI1 are a common finding in isolated postaxial polydactyly A/B

Postaxial polydactyly (PAP) is a frequent limb malformation consisting in the duplication of the fifth digit of the hand or foot. Morphologically, this condition is divided into type A and B, with PAP-B corresponding to a more rudimentary extra-digit. Recently, biallelic truncating variants in the transcription factor GLI1 were reported to be associated with a recessive disorder, which in addition to PAP-A, may include syndromic features. Moreover, two heterozygous subjects carrying only one inactive copy of GLI1 were also identified with PAP. Herein, we aimed to determine the level of involvement of GLI1 in isolated PAP, a condition previously established to be autosomal dominantly inherited with incomplete penetrance. We analyzed the coding region of GLI1 in 95 independent probands with nonsyndromic PAP and found 11.57% of these subjects with single heterozygous pathogenic variants in this gene. The detected variants lead to premature termination codons or result in amino acid changes in the DNA-binding domain of GLI1 that diminish its transactivation activity. Family segregation analysis of these variants was consistent with dominant inheritance with incomplete penetrance. We conclude that heterozygous changes in GLI1 underlie a significant proportion of sporadic or familial cases of isolated PAP-A/B